近日，廈門大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)和美國(guó)斯克利普斯研究所朱江副教授團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，揭示了戊型肝炎疫苗的諸多“秘密”。

　　2012年，全球首個(gè)戊型肝炎疫苗“益可寧”上市，該疫苗由廈門大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心和養(yǎng)生堂北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱養(yǎng)生堂萬(wàn)泰生物)聯(lián)合研制，是迄今為止唯一上市的戊肝疫苗。

　　目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，戊型肝炎疫苗具備廣譜保護(hù)不同基因型戊型肝炎病毒感染的潛力。但是，戊肝疫苗進(jìn)入人體后如何激發(fā)體內(nèi)的抗體應(yīng)答？這些抗體為什么能夠預(yù)防其他基因型戊型肝炎病毒的感染？多年來(lái)，這些都是懸而未決的科學(xué)問(wèn)題。

　　上述研究成果首次揭示了戊肝疫苗誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體的來(lái)源，證實(shí)了戊肝疫苗誘導(dǎo)的抗體具有跨型別廣譜保護(hù)作用，這將有助于戊肝疫苗的全球推廣。

無(wú)特效藥，疫苗為重要預(yù)防手段

　　戊肝是由戊型肝炎病毒(HEV)感染引起的一種病毒性肝炎，在病毒性肝炎大家族中排名第五。臨床癥狀和甲肝類似，一般表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心等流感樣前驅(qū)癥狀，并伴隨黃疸、厭食、肝腫大等癥狀。

　　世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球每年有2000萬(wàn)人感染HEV病毒，其中約有330萬(wàn)人出現(xiàn)戊肝癥狀。在高危人群中(孕婦和慢性肝病患者)，戊肝的死亡率高達(dá)20%—30%，已成為全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在我國(guó)，戊肝每年發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均已超過(guò)甲肝。

　　目前，全球尚沒有針對(duì)戊肝感染的特異性治療手段。于是，研制有效預(yù)防的疫苗就成為最好的選擇。

　　1998年，廈門大學(xué)科研工作者開始研究戊肝疫苗。通過(guò)從靶點(diǎn)到技術(shù)的全原始創(chuàng)新，廈門大學(xué)和養(yǎng)生堂萬(wàn)泰生物最終建立全球獨(dú)有的原核表達(dá)類病毒顆粒疫苗技術(shù)體系，成功研制出全球首個(gè)戊肝疫苗“益可寧”，并于2012年上市。研發(fā)團(tuán)隊(duì)也因此獲得求是杰出科技成就集體獎(jiǎng)和中國(guó)專利金獎(jiǎng)。

　　“益可寧”將對(duì)戊肝防控發(fā)揮何種作用？“感染人類的HEV病毒主要分為4個(gè)基因型，在流行趨勢(shì)、臨床表現(xiàn)、感染宿主上存在較大的差異性。”廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院鄭子崢副教授介紹說(shuō)，其中，基因2型報(bào)道極少，我國(guó)目前主要流行的是基因1型、4型，在海外更廣為流行的是基因3型。

　　廈門大學(xué)研制的戊肝疫苗的主要活性成份為重組表達(dá)的1型HEV病毒保護(hù)性抗原，理論上預(yù)防1型HEV病毒感染。而在我國(guó)開展的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，戊肝疫苗對(duì)在中國(guó)流行的1型、4型戊型肝炎病毒導(dǎo)致的肝炎均有預(yù)防效果，保護(hù)率可達(dá)100%，可謂“一箭雙雕”。

　　戊肝疫苗可在4℃環(huán)境中儲(chǔ)存36個(gè)月，有效性及抗原性仍保持良好，即使在42℃下放置14天，疫苗依然可用。“這對(duì)于沒有疫苗冷鏈運(yùn)輸條件的地區(qū)是一項(xiàng)意義非凡的優(yōu)勢(shì)，也使得對(duì)運(yùn)輸成本與運(yùn)輸條件的要求大大降低。”鄭子崢說(shuō)。

效果很好，能夠誘導(dǎo)廣譜的中和抗體應(yīng)答

　　2019年1月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局通過(guò)戊肝疫苗在美國(guó)開展臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院全額資助美國(guó)埃默里大學(xué)開展戊肝疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)，這是中國(guó)疫苗首次在美開展臨床試驗(yàn)。

　　臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，基因1型的戊肝疫苗能夠預(yù)防基因4型HEV病毒的感染。在兔子感染模型中，戊肝疫苗也顯示出對(duì)3型HEV病毒的良好效果。但鄭子崢指出，這只是動(dòng)物模型上的結(jié)果，戊肝疫苗在人體中是否也能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)不同基因型HEV病毒均具有反應(yīng)活性的抗體，還有待進(jìn)一步探索。

　　為了解開疑惑，廈門大學(xué)科研人員與國(guó)外合作者做了更為細(xì)致的研究。本次發(fā)布的研究成果，正是從分子水平揭開了這一奧秘，同時(shí)，研究揭示了人體如何針對(duì)戊肝疫苗產(chǎn)生抗體應(yīng)答。

　　“戊肝疫苗全程需要接種三針，每接種一針戊肝疫苗，人體會(huì)針對(duì)性地出現(xiàn)免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗體并發(fā)生抗體進(jìn)化成熟。”鄭子崢說(shuō)。在面對(duì)國(guó)外人群組織大規(guī)模臨床試驗(yàn)困難重重的情況下，科研人員創(chuàng)造性地利用單個(gè)B細(xì)胞研究技術(shù)、低偏差抗體組和傳統(tǒng)的血清學(xué)分析方法，以小樣本的戊肝疫苗接種人群為研究對(duì)象，分別從單個(gè)細(xì)胞、細(xì)胞群體和血清學(xué)三個(gè)層面，揭示了人體內(nèi)疫苗接種過(guò)程中的保護(hù)性抗體的發(fā)生、發(fā)展和成熟的動(dòng)態(tài)變化。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，在完成三針接種后，戊肝疫苗誘導(dǎo)的抗體可識(shí)別1型、2型、3型、4型的戊型肝炎病毒衣殼蛋白，并且與不同基因型的戊型肝炎病毒衣殼蛋白的反應(yīng)活性相當(dāng)。通過(guò)抗體分子水平的精準(zhǔn)分析，揭示出戊肝疫苗能夠有效誘導(dǎo)廣譜高效的中和抗體應(yīng)答，對(duì)全球范圍流行的HEV主要基因型均具有很好的預(yù)防效果。

　　“簡(jiǎn)而言之，此前的臨床試驗(yàn)證明了戊肝疫苗對(duì)基因1型、4型具備預(yù)防能力。最新研究中，通過(guò)巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，從微觀層面精準(zhǔn)地揭示了戊肝疫苗如何在人體內(nèi)發(fā)揮作用。”鄭子崢指出，結(jié)果證明，戊肝疫苗誘導(dǎo)人體產(chǎn)生的抗體均能“殺”死1型、2型、3型、4型戊型肝炎病毒，也就是說(shuō)，只要接種了戊肝疫苗，就能“一石四鳥”，抵御全球主要流行的戊型肝炎病毒。

高效快速，不同人群均能產(chǎn)生抗體

　　科技日?qǐng)?bào)記者了解到，抗體的產(chǎn)生是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，由多個(gè)胚系基因重排、演化、編碼而來(lái)，且胚系基因來(lái)源越多樣，不同個(gè)體就越能產(chǎn)生較好的抗體應(yīng)答。

　　此次研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)，疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的胚系基因來(lái)源廣泛，提示能夠在全世界不同人群中激起機(jī)體有效的抗體應(yīng)答。戊肝疫苗特異性抗體基因的體細(xì)胞突變程度較低，疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)性抗體不需要長(zhǎng)期的演化和廣泛的成熟就能獲得病毒中和能力。“通俗地說(shuō)，戊肝疫苗誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體的效率高、速度快，使人容易獲得保護(hù)。”鄭子崢說(shuō)。

　　當(dāng)前，疫苗的III期臨床研究是評(píng)估疫苗安全性及有效性的重要過(guò)程。由于人群的多樣性及免疫系統(tǒng)應(yīng)答的復(fù)雜性，疫苗III期臨床評(píng)估具有投入大、人數(shù)多、周期長(zhǎng)以及風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)。如何能夠在小樣本量的研究中，更為有效地評(píng)估并預(yù)測(cè)疫苗在大規(guī)模使用中的潛在安全性及有效性，對(duì)疫苗研發(fā)具有重要意義。

　　值得關(guān)注的是，本次戊肝疫苗的研究將單細(xì)胞抗體克隆與低偏差譜系示蹤相結(jié)合，建立了免疫應(yīng)答分析的研究平臺(tái)，這有助于在臨床試驗(yàn)的早期階段(I或II期)分析疫苗接種者的抗體應(yīng)答，預(yù)測(cè)疫苗的有效性，降低III期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并且，評(píng)估結(jié)果或可作為緊急情況下有條件批準(zhǔn)疫苗上市的依據(jù)。

　　“當(dāng)前，醫(yī)院對(duì)病毒性肝炎的常規(guī)篩查中，沒有戊肝篩查。臨床對(duì)戊肝不夠重視，也使得人們對(duì)戊肝不了解，重視不足。”鄭子崢建議說(shuō)，為了貫徹世界衛(wèi)生組織2030年全球消除病毒性肝炎的目標(biāo)，需要呼吁社會(huì)各界重視戊型肝炎預(yù)防，加快戊型肝炎防控策略落地，促進(jìn)高危人群，如慢肝患者、育齡期婦女、老年人、免疫抑制、疫區(qū)旅行者等人群接種戊肝疫苗。同時(shí)，加快推進(jìn)戊肝疫苗的世界衛(wèi)生組織生產(chǎn)預(yù)認(rèn)證，讓全世界人民都能受益。

　　本報(bào)記者 謝開飛 通訊員 歐陽(yáng)桂蓮